English 食道グループ
培養口腔粘膜上皮細胞シート移植による再生医療治療
食道癌は、日本で年間約1万1000人が死亡する癌で、他の消化管臓器と比較して再発しやすく治療が困難な癌腫の一つである。食道癌の治療法は大きく分けて、手術、内視鏡治療、化学放射線療法の3 つがある。特に癌が粘膜内に限局する早期食道癌では、内視鏡治療法である内視鏡的粘膜切除術（EMR）が、スタンダードな治療法となっている。食道癌の手術方法は、開胸操作で食道の大部分とその周囲のリンパ節を含めて切除し、切除した食道の代わりに胃を胃管という細長い筒状にして縦隔内または頚部で残食道と吻合して食道を再建する。食道の周囲には、解剖学的に心臓や肺などの重要な臓器が存在するため、食道癌の手術は難易度が高く、侵襲が高くなる。したがって最も低侵襲性で切除標本を得られることで正確な病理診断も可能な内視鏡治療の適応拡大が期待されている。さらに近年では、従来のEMR法よりも一度で広い範囲の癌を切除できる内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）が開発され、胃癌に引き続き食道癌にも普及しつつある。ところが、広範な病変のESD後に生じる潰瘍は大きく、潰瘍に起因する狭窄が問題となる。内視鏡切除後の狭窄は非常に治療が困難で、頻回の内視鏡的バルーン拡張術を患者は受けなければならならず、 QOLの低下を引き起こしてしまう。
そこでわれられは、自己の口腔粘膜から組織片を採取し、温度応答培養皿を用いて口腔粘膜上皮細胞シートを作製し、経内視鏡的にESD後の食道潰瘍面に移植するという再生医療的治療法を開発し、その前臨床的大動物実験の成果を報告した。2005年に東京女子医科大学倫理委員会において臨床研究「内視鏡的粘膜切除術（EMR）にともなう人工食道潰瘍に対する自家口腔粘膜上皮細胞シートによる再生医療的治療法」が承認され、新たに2006年9月1日より施行された「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に則り、GMP 準拠の細胞培養センター（CPC）の設備を整え、実際に外来診察から内視鏡室での移植に至るまでの一連の過程が円滑に稼働するような学内でのシステムを構築した。臨床応用までに約2年間の追加の準備期間が必要であったが、2008年1月より患者登録を開始し、現在までに10例を経験した。現在、その成果を論文投稿中である。当院における先進医療の申請、特区を利用した長崎大学での本治療法の導入、スウェーデン・カロリンスカ研究所とのバレット食道治療へ臨床応用に関する共同研究の推進を進めている。
図１：
細胞シートを用いた食道再生治療
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図2：
培養口腔粘膜上皮細胞シート
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研究者紹介
消化器外科 講師/ 先端生命医科学研究所 講師(兼務) 大木 岳志 Takeshi OHKI
早期食道癌に対する内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）と培養口腔粘膜上皮細胞シートを用いた再生医療治療は、やっと臨床応用可能な状態まで研究が進んでいます。本研究は消化器領域では組織を用いた再生医療の臨用では世界初となります。本研究は応用範囲が多く、胃や大腸などの他の消化管癌や日本で多い食道癌である扁平上皮癌だけでなく、胃食道逆流（GERD）に由来するバレット食道（食道粘膜が胃粘膜へ置き換わり、この部分が欧米で多いバレット腺癌になると言われています）の内視鏡治療へ応用が期待されています。
食道再生治療は、まさに始まったばかりです。今後、内視鏡手術や腹腔鏡手術の技術が進み、より低侵襲化していくものと思われますが、少なからず切除を伴う治療では、切除によって失う機能や障害が生じます。再生医療は、そういった癌で失われた機能を回復させることで、術後の患者のQOL（生活の質の向上）を改善することができます。このように再生医療は癌治療の一端を担うことから、さらに再生医療研究を推し進める必要があると言えます。
業績リスト
- Ohki T, Yamato M, Murakami D, Takagi R, Yang J, Namiki H, et al. Treatment of oesophageal ulcerations using endoscopic transplantation of tissue-engineered autologous oral mucosal epithelial cell sheets in a canine model. Gut. 2006;55(12):1704 -10.
- Takagi R, Yamato M, Murakami D, Kondo M, Yang J, Ohki T, et al. Preparation of keratinocyte culture medium for the clinical applications of regenerative medicine. J Tissue Eng Regen Med. 2010;5(4):e63 -73.
- Takagi R, Murakami D, Kondo M, Ohki T, Sasaki R, Mizutani M, et al. Fabrication of human oral mucosal epithelial cell sheets for treatment of esophageal ulceration by endoscopic submucosal dissection. Gastrointest Endosc. 2010;72(6):1253 - 9.
